Quispe Sisa là con gái của Huayna Cápac và, theo một số nguồn, công chúa Paccha Duchicela, Shiri thứ XVI của Vương quốc Quito[1][2][3] còn theo một số nguồn khác Sisa là con gái bà Contarguacho, con gái của Pomapacha, quý tộc trưởng vùng Andahuaylas. Contarguacho là một trong những người vợ thứ của Inca. Là người hầu trong cung điện của Inca cho tới khi đế chế này diệt vong, cô trở về cùng người mẹ của cô tại ngôi làng Tocash thuộc Huaylas.

Năm 18 tuổi cô đã được đưa đến Cajamarca, nơi Atahualpa bị giam cầm. Việc này đã cho cô cưới Pizarro, để được lòng tin với ông ta và xem liệu họ có thả tự do cho Atahualpa hay không qua lời thỉnh cầu:

Xin hãy xem thử em gái tôi, con gái của cha tôi, người tôi yêu thương nhất.

— Người cung cấp lời khai Salcedo

Theo biên niên sử của J. Antonio del Busto, cô đã được rửa tội bởi các nghi thức Thiên chúa giáo, nơi mà người đặt tên cô là S, trong trí nhớ của em gái Francisco. Họ Huaylas được đặt cho cô theo tên địa danh mà từ đó cô được phong chức ñusta (ñusta có nghĩa là "quý tộc của đế chế ").

Pizarro gọi cô là Pizpita, người ngồi cùng bàn với những người chinh phục khác và được giới thiệu là vợ của ông. Kết quả cuộc hôn nhân của họ (theo các nghi thức Inca) đến vào tháng 12 năm 1534 khi con gái đầu lòng Francisca Pizarro Yupanqui ra đời ở Jauja. Cuối năm sau Sisa sinh hạ tiếp con trai tên là Gonzalo, người chết trẻ vào năm 1544.

Hai đứa trẻ đã được công nhận là hợp pháp theo Lệnh Hoàng gia, được ban ra tại Monzón (Huesca) vào ngày 12 tháng 10 năm 1537 bởi Vua Carlos đệ nhất.

Khi Manco Inca nổi loạn ở Cuzco vào năm 1536, cô bị cáo buộc cung cấp thông tin cho người da đỏ và có ý định trốn chạy cùng những hòm đầy vàng và bạc. Vì lý do này giữa cô và Pizarro nổi lên mối bất hòa và cuối cùng dẫn đến ly hôn. Sau đó Francisco Pizarro cưới vợ lần nữa với Angelina Yupanqui, cũng là em gái của Huascar và Atahualpa. Ở cuộc hôn nhân lần thứ hai này, Angelina cho ra đời người con thứ ba của Francisco Pizarro tên là Francisco Pizarro Yupanqui. Khi Pizarro qua đời vào năm 1541, trong di chúc không hề nhắc tới Sisa, nhưng vẫn nhắc tới những đứa trẻ đã có với cô.

Vào năm 1538 sau khi ly hôn, cô kết hôn với Francisco de Ampuero, không chỉ vì lý do dân sự mà còn vì các nghi thức Thiên chúa giáo, và có được với de Ampuero ba người con. Tuy nhiên, mối quan hệ với Ampuero chẳng hề yên bình một chút nào. Vào tháng 2 năm 1547 cô bị bắt gặp dính líu đến trò phù thủy và bị buộc tội là đã cố gắng gây ảnh hưởng đến sức khỏe của chồng mình khi đang hành lễ cùng hai phù thủy. Vì vậy cô phải chết trước mặt người chồng của mình.